Lou, diminutivo di Louise, nacque il 12 febbraio del 1861 a San Pietroburgo, in Russia, quando la famiglia, originaria della Francia meridionale, in fuga dopo la cacciata degli Ugonotti, vi si stabilì nel 1810. Il padre abbracciò la carriera militare e lo Zar Nicola I, per premiare il suo valoroso comportamento, lo elevò all'aristocrazia ereditaria.Lou crebbe in un ambiente maschile con cinque fratelli più grandi di lei e sviluppò un gran desiderio di libertà. Fu autodidatta, ma per qualche tempo subì l'influsso del pastore Hendrik Gillot. Anche grazie a lui acquistò un notevole livello culturale. Gillot s'innamorò di lei e la chiese in sposa alla madre (Lou rimase orfana di padre da bambina). Lou non sposò quest'uomo, che pure esercitava un forte ascendente su di lei; a vent'anni concluse questo rapporto e nel 1880 si trasferì a Zurigo e poi a Roma, nel 1882. Qui Malwida von Meysemburg la accolse tra le sue amicizie e la presentò ai filosofi Paul Rée e Nietzsche. In una lettera che indirizzò a Nietzsche così disse di lei: «Una fanciulla molto singolare,la cui conoscenza, come in altri casi, io devo al mio libro, mi sembra sia giunta nel pensiero filosofico all'incirca agli stessi risultati cui è giunto Lei.» Paul Rée, invaghitosi di lei, le chiese di sposarlo. Ma la giovane Lou ricambiò la sua attrazione solo a livello intellettuale e propose a Rée un sodalizio culturale. Nietzsche, trovatosi di fronte per la prima volta all'affascinante Lou, pare si rivolse a lei con le seguenti parole: Cadendo da quali stelle ci siamo venuti incontro fin quaggiù? Anche Nietzsche chiese a Lou di sposarlo e anche lui venne rifiutato e invitato a far parte della comune intellettuale già iniziata con Paul, che prende il nome di "trinità". Fra i tre nacque da subito un'intesa irripetibile, sia dal punto di vista psicologico che culturale, tanto che decisero di andare a vivere insieme. Il legame fra i tre era fondamentalmente basato sulla forte attrazione che i due uomini provavano per la bella e ribelle Lou, giovane ma già molto solida nelle proprie idee anticonvenzionali e così interessata a conoscere il mondo in tutti i suoi aspetti. Lou era legata affettivamente e intellettualmente ai due uomini, ma non accettò alcuna relazione sentimentale o sessuale con loro. L'attrazione che Lou Von Salomé provava per i due filosofi tedeschi era meramente intellettuale e Nietzsche, deluso per il rifiuto di Lou, decise di ritirarsi a Rapallo dove scrisse la prima parte di Così parlò Zarathustra.
Più tardi Lou sposò Friedrich Carl Andreas, ma non rinunciò alla sua vita in continuo movimento: Berlino, Monaco, Parigi, Vienna. Carl era un uomo colto e austero, di quindici anni più grande di lei, che lei amò con un sentimento fraterno; tra i due, infatti, ci fu un matrimonio 'bianco'. Il sodalizio tra Carl e Lou durò oltre trent'anni e non si ruppe mai definitivamente, nonostante le reciproche infedeltà. Il marito la presentò, dopo la scomparsa, nel suo saggio My sister, my spose con queste parole: «Fu un Faust in gonnella, poco interessata a gingillarsi con parole vuote. Quello che voleva era scoprire la forza nascosta che regge il mondo e ne guida la corsa: conoscerla, farla propria, amarla.» Nel 1894, quando ormai Nietzsche aveva sviluppato un disagio psichico che lo stava lentamente portando alla follia, Lou decise di pubblicare la biografia che aveva dedicato a Nietzsche, un testo che ci permette, ancora oggi, di avere uno sguardo davvero privilegiato sul filosofo del nichilismo e dell'oltreuomo. Nel 1897 Lou ebbe una relazione sentimentale con Rainer Maria Rilke. La relazione durò quattro anni. Con lui fece due viaggi: in Russia nel 1899 e nel 1900. Quando l'amore finì, lei gli scrisse: «Vai incontro al tuo dio oscuro. Egli potrà per te quello che io non posso più: egli ti può consacrare al sole ed alla maturità». Rilke morì di leucemia, a 51 anni. Il poeta l'aveva cantata con accenti sublimi: «Fosti la più materna delle donne. Fosti un amico come lo sono gli uomini. Una donna, sotto il mio sguardo. E ancora più spesso una bambina. Fosti la più grande tenerezza che ho potuto incontrare. L'elemento più duro contro il quale ho lottato. Fosti il sublime che mi ha benedetto. E diventasti l'abisso che mi ha inghiottito». Secondo alcuni, Lou non ebbe mai una vita sessuale con il marito e il suo primo rapporto sessuale fu proprio con Rilke (al quale, tra l'altro, attribuì il nomignolo Rainer con il quale il poeta è rimasto famoso). Nel 1911 Lou prese parte al Congresso della Società psicanalitica di Vienna dove conobbe Freud. Proprio a causa della relazione con Rilke, Lou si era accostata alla psicoanalisi, sia per aiutare se stessa sia per aiutare il poeta, che aveva sempre dimostrato un animo fragile.
Nonostante l'adesione alle idee freudiane, Lou Von Salomé si definì un'eretica rispetto alle idee del maestro e portò avanti la sua idea di superiorità femminile all'interno della psicanalisi, collaborando sull'aspetto più difficile da indagare per Freud: la sessualità femminile. Partigiana di "un matrimonio senza sesso", di "una maternità senza procreazione" e di "un inconscio senza pulsione di morte", Lou von Salomé teorizzò una seconda natura" per la donna. La si può considerare una delle pioniere della nuova scienza, essendo stata la prima donna a praticarla. Anche il grande Freud rimase colpito dalla personalità di Lou e creò con lei un forte legame intellettuale, che forse nascondeva qualcosa di più. Ma nel mentre lei ebbe una relazione anche con un altro psicanalista, Viktor Tausk, che arrivò a suicidarsi anche a causa della fine della loro storia. Freud di Lou Von Salomé disse: Chi le è stato maggiormente vicino traeva la più forte impressione dalla purezza e dall'armonia del suo essere, e rimaneva stupito di come ogni debolezza femminile, e forse anche la maggior parte delle debolezze umane, le rimanesse estranea, o fosse stata da lei superata nel corso della vita. Che cosa abbia portato così tanti uomini dalle menti eccezionali ad innamorarsi di Lou Von Salomé e ad arrivare al punto di struggersi d'amore, di morirne o di tirarne fuori le loro opere migliori, questo rimane un mistero. Deve esserci stato in lei qualcosa di speciale, in grado di attrarre chiunque entrasse in contatto con lei. Musa e genio forse troppo trascurato seppe trasformare letteralmente (e letterariamente) l'esistenza e l'opera di ogni intellettuale incontrato.